Μετά τον γάμο του με την Ρωξάνη που είχε ηρεμίσει τα πράγματα στις σατραπείες της κεντρικής Ασίας, την άνοιξη του 327 π.Χ. ξεκίνησε για την κατάκτηση της Ινδικής χερσονήσου. Άφησε τον Αμύντα στην Βακτρία, και περνώντας από την Αλεξάνδρεια έφτασε στον ποταμό Κωφήνα όπου διαίρεσε τον στρατό του. Έστειλε τον Ηφαιστίωνα με τον Περδίκκα να προετοιμάσουν την προέλασή του μέχρι τον Ινδό ποταμό, και ο ίδιος από διαφορετική πορεία έφτασε την άνοιξη του 326 π.Χ. στον Ινδό τον οποίο διέβηκε μέσω της γέφυρας που είχε ετοιμάσει ο Ηφαιστίωνας και πολλών μικρών πλοίων. Συνέχισε την πορεία του προς τον ποταμό Υδάσπη, όπου ο Ινδός βασιλιάς Πώρος περίμενε από την απέναντι πλευρά με συγκεντρωμένο στρατό ώστε να τον εμποδίσει να περάσει. Ο Αλέξανδρος έστειλε στρατιώτες να μεταφέρουν αποσυναρμολογημένα τα πλοία που είχαν χρησιμοποιηθεί στην διάβαση του Ινδού, και με την υπόλοιπη δύναμη και ενισχυμένος από 5000 Ινδούς συνέχισε για τον Υδάσπη.

Η διάβαση του ποταμού ήταν δύσκολη αλλά τελικά έγινε με επιτυχία τον Ιούλιο του 326 π.Χ., ώστε να ακολουθήσει μια μεγάλη μάχη μεταξύ του στρατού του Αλεξάνδρου και του στρατού του Πώρου ο οποίος ανερχόταν σε 4000 ιππείς, 300 άρματα, 200 πολεμικούς ελέφαντες και 30000 πεζούς. Οι Μακεδόνες αντιμετώπισαν με ευκολία το ιππικό του Πώρου και τελικά κατάφεραν να υπερισχύσουν στην πρωτόγνωρη γι' αυτούς μάχη εναντίον των ελεφάντων κερδίζοντας μια μεγάλη νίκη.

Στις όχθες του Υδάσπη ίδρυσε δύο πόλεις, την Νίκαια και την Βουκεφάλα (προς τιμή του αλόγου του που πέθανε εκεί). Αφήνοντας τονΚρατερό να επιβλέπει το χτίσιμο των πόλεων, συνέχισε την πορεία του και μετά από μια νίκη στα Σάγγαλα, σταμάτησε μπροστά στον ποταμόΎφαση. Επιθυμία του Αλέξανδρου ήταν να συνεχίσει περνώντας τον ποταμό και την έρημο που εκτεινόταν μετά από αυτόν, συνάντησε όμως την έντονη αντίδραση του στρατού του. Οι κουρασμένοι σωματικά και ψυχικά στρατιώτες του συγκεντρώθηκαν στο στρατόπεδο και φώναζαν ότι δεν ήθελαν να συνεχίσουν. Τελικά ο Αλέξανδρος αποφάσισε να επιστρέψει. Μετά από τελετές διαίρεσε σε τμήματα τον στρατό του και επέστρεψε στην Νίκαια και την Βουκεφάλα, και λαμβάνοντας ενισχύσεις από την Ελλάδα στράφηκε προς τον νότο. Ναυπήγησε στόλο και πλέοντας τους ποταμούς Υδάσπη και Ινδό, με τμήματα του στρατού του στην αριστερή και δεξιά όχθη, έφθασε σε ένα σημείο όπου έδωσε φονική μάχη με τους Μαλλούς όπου και τραυματίστηκε. Τελικά έφτασε στην πόλη Πάτταλα την οποία οχύρωσε και ανοικοδόμησε.